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jeudi 1 décembre 2011

Tamiflu et Relenza : 

Marché mondial des antiviraux

Grippe A, 2009 H1N1, Influenza, Antiviraux, Tamiflu, Relenza

Ce knol traite de l’analyse du marché mondial des médicaments antiviraux concernant la grippe A (H1N1), pour l’année en cours.
Le marché mondial concernant les antiviraux pour l’année 2009, devra atteindre, voir dépasser les 4.3 milliards de dollars, soit 5 fois plus que celui de l’année 2008.
Les ventes de Tamifllu pour l’année 2009 sont estimées à 3.1 milliards de dollars et celles du Relenza à plus de 1.2 milliard de dollars.
Le marché des antiviraux actuellement, vu l’expansion de la grippe ne tient compte ni des questions réglementaires, ni des délais de l’approbation de la mise sur le marché, ni des études poussées sur l’efficacité et les effets secondaires dans les groupes à haut risque, emmènent les laboratoires à augmenter la capacité mondiale de fabrication, afin de répondre à la demande et à l’approvisionnement des pays et plus particulièrement des pays pauvres dont les prix de vente de ces antiviraux sont actuellement discutés.
La hausse des ventes sont dues à une forte demande pour traiter les patients hospitalisés à risque élevé en vertu de la Loi sur l'urgence au cours de la période d'urgence pandémique.
Il y a urgence à trouver de nouveaux médicaments, avec de nouveaux modes d'action contre le virus de la grippe, en raison de l'émergence de la résistance aux médicaments à la fois le Tamiflu et le Relenza.
Les formes injectables par voie intraveineuse sont devenues une nécessité d’urgence pour traiter les patients hospitalisés dans les formes graves.

Table des matières



LES AUTEURS


arabe - العربية anglais - English
Krishan Maggon
Consultant Pharmaceutical Biotechnology R&D & Advisor
Geneva, Switzerland & New York, USA
Salim Djelouat
Salim Djelouat
Professor Medical Analyses and Medical bacteriology / Scientific Author / knolAuteur
Patrick Lahaye
Patrick Lahaye
Infographiste 2D & 3D, Webmaster, Belgique
 
Knol Publishing Guild (KPG)
Knol Publishing Guild (KPG)
Serving the publishing aspirations of Knol writers, Planet Earth
 
 


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Image Roche du virus de l'influenza

Introduction

    En Juin 2009, l'Organisation Mondiale de la Santé a déclaré l'influenza A (2009 H1N1) comme une pandémie  avec un niveau d'alerte maximal de 6. 
    Les pandémies exigent une action urgente de l'industrie pharmaceutique et de la biotechnologie afin de répondre à la recrudescence soudaine de la demande, par l'augmentation de la  production, les essais cliniques et enfin de la soumission du dossier d'enregistrement et d'approbation [1] [2].
    Le virus de l'influenza (grippe) A est la cause de la plupart des épidémies modernes à commencer par la pandémies de grippe espagnole de 1918, avec un  taux de mortalité  (estimé à plus de 30 millions de victimes)  et un immense impact tant économique que social.
    Les principales épidémies de virus influenza A ou de foyers importants ont été rencontrées  pendant les années : 1946-1948, 1957-58, 1968-69 et 1977-78   [3] [4] [5].
    De tout temps, les experts mondiaux de la santé publique ont mis en garde contre le retour de la grippe A dans une forme plus virulente et peut être adaptée à une transmission inter-humaine.
    La pandémie de grippe aviaire en Asie a servi de test tant pour l'industrie que pour  les experts en santé publique afin d'élaborer des plans  pour faire face à la flambée actuelle pandémie [1] [2].
    Les secteurs tant de biotechnologie que de l'industrie pharmaceutique spécialisés dans la production de ont augmenté leur capacité dans la production des antiviraux.

    La production des médicaments se déroule en 3 étapes :
  • l'organisation des lots
  • les techniques de gestion de la chaîne d'approvisionnement et de livraison aux clients et aux patients
  • Le perfectionnement afin de réduire les pertes aux niveaux de tous les stades [6] [7].

    Le résultat est considéré comme optimal lorsque chaque dose de médicament antiviral produite est utilisée par le patient.
    Les autorités de la régulation en Europe et aux États-Unis ont adoptés des facilités dans les procédures d'approbation afin d'accèlérer la production des médicaments et des vaccins lors des épidémies
    Les leçons  et les recommandations lors de l'épidémie de grippe aviaire H5N1 ont été adoptées par l'industrie pour augmenter la production et ce afin de  répondre à  la demande très élevée en médicament [12].
 
    Le marché actuel des traitements pour la grippe est dominé par les antiviraux inhibiteurs de la neuraminidase  : 
  • Tamiflu (Roche)
  • le Relenza (Glaxo Smith Kline)

    L'estimation des ventes pour les antiviraux est basée sur les ventes réelles effectuées pendant les 6 derniers mois de l'année 2009.
    Dans les années précédentes de période de grippe hivernale, les projections et les orientations des analystes ont toujours été vers une augmentation de la production et de la vente des antiviraux [7] [13] [14] [15].

    Pour les prévisions concernant la lutte contre la pandémie actuelle, les méthodes et les modèles traditionnels d'études concernant certaines maladies ne sont pas assez fiables.
    Par exemple : ces méthodes n'ont pas réussi à prédire la demande forte en médicaments pour les patients atteints de polyarthrite  rhumatoïde  (les facteurs de nécrose tumorale-alpha).

L'industrie pharmaceutique  exige des prévisions ou des projections en raison d’une  planification à long terme et concernant :
  • Les priorités de vente
  • l’organisation de la production pour répondre à  la demande durant l’éclosion pandémique

  Pour voir le knol dédié à l'analyse du marché concernant les vaccins, cliquez sur le lien : 


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Structures des médicaments antiviraux
  Un article de Wikipédia

http://en.wikipedia.org/wiki/Zanamivir
 


 

Collecte des données et analyse : 

La collecte des informations s'est faite à partir :
1 -  de la vente des 1000 meilleurs marques de médicaments réservés à l'homme et ce depuis l'année 2002
2 - des informations recueillies à partir des rapports annuels  et trimestriels des sociétés FDA / EMEA et  ainsi que les procès verbaux d'approbation, des réunions médicales et de la  presse financière  avec mise à jour.
3 - En cas de payement en devise étrangère, le taux de change  utilisé par les sociétés (conversion en dollar), figure dans le rapport.
4 - La base de données a suivi la plupart des marques qui ont été récemment mise sur le marché et approuvées par la FDA et l'EMEA.

Dans le cas d'une commercialisation conjointe avec des sociétés différentes soit pour la même marque, soit d'une substance active, la valeur des ventes est additionnées [13] [14] [15].
Les industries pharmaceutiques vont faire des dons à l'OMS et aux associations d'aides non gouvernementale destinés aux pays pauvres en réduisant leur prix de vente.
Les prix d'achat d'antiviraux de la grippe sont arrêtés par les gouvernements.
En droit américain, l'industrie doit faire des rabais lors des ventes au Gouvernement.
Les fourchettes de réduction varient de  20-30% du prix de vente officiel.
Pour mettre sur le marché un antivirale comme le tamiflu par exemple il faut compter au moins 8 mois (produit fini) [6] [7].


Exigences réglementaires 

    Les essais de médicaments chez les bébés et les femmes enceintes soulèvent  diverses réticence d'ordre éthique et soulèvent souvent la désapprobation.
    Roche a annoncé qu'il teste actuellement, l'efficacité de Tamiflu chez les groupes à risque élevé.
    Le NIAID a commencé des essais cliniques chez des femmes enceintes et les bébés pour prouver l'efficacité des médicaments antiviraux [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25].
    La FDA et l'EMEA ont approuvé l'utilisation de médicaments antiviraux chez les femmes enceintes et les bébés de moins de 1 an d'âge au cours de la pandémie de grippe et en cas de nécessité absolue [9] [10] [11].
 

Résultats 

    Le marché mondial des antiviraux pour  l'année 2008 a été dominé principalement par ceux destinés aux traitements du SIDA et de l'hépatite.
    Pour les antiviraux concernant la grippe pour la même année, la facture s'élève à  630 millions de dollars.
    Concernant le marché des antibiotiques, celui ci à atteint pour la même année la somme de 24 milliards de dollars et devrait croitre pour cette année en raison des risques de flambée de grippe pandémique [13].
 

Les principaux antiviraux

La commercialisation des antiviraux   Ribavarin , l'Amantadine et la Rimantadine sous leur forme de générique, ne sont que très rarement utilisées en raison de la toxicité pour le Ribavarin et de la résistance des virus ou le manque d'efficacité pour  l'Amantadine et la Rimantadine.
Les tests réalisés in vitro par le CDC sur la plupart des isolements cliniques dus au virus H1N1 étaient résistants à ces deux médicaments.
En raison de la résistance aux médicaments et les produits génériques, les ventes sont faibles et les données sur les ventes pour l'Amantadine et la Rimantadine n'est pas disponible.

L'Amantadine et la Rimantadine, restent cependant  efficaces sur les souches de l'influenza A.
  
Les deux principaux antiviraux utilisés actuellement, sont des inhibiteurs de la neuraminidase.
L'Oseltamivir (Tamiflu) a été développé par Gilead une licence à Roche et Chugai pour le marketing.
Zanamivir (Relenza) a été découvert par le CSIRO et développés par le biote en Australie et en licence à Glaxo Smith Kline.

Relenza a été approuvé par la FDA pour le traitement de la grippe  et en traitement prophylactique chez les enfants âgés de 7 ans et  sous forme de  solution pour inhalation chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
Relenza est contre-indiquée chez les patients ayant une infection chronique des voies respiratoires (asthme) ou à titre prophylactique.

Avec la résistance du tamiflu, les ventes du Relenza ont augmenté et l'Allemagne a passé une commande afin de couvrir 30% de sa population.

L'innocuité et l'efficacité du traitement antiviraux ont été longuement examinées et discutées au niveau des populations et les différentes catégories de patients à haut risque et plus particulièrement au niveau des  fonctions respiratoires, des allergies et sur les effets neurologiques potentiels [6] [8] [9] [10] [11] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36 ] [37].
 
La plupart des pays occidentaux ont déjà commandé des antiviraux pour couvrir éventuellement leur population.
Roche a signé des contrats avec les USA, le Japon et les gouvernements européens  pour transformer les stocks actuels d'antiviraux Tamiflu en reportant la date d'expiration de 5 à 7 ans en fonction des données de stabilité des lots fabriqués et le retraitement des stocks existants (tableau 1).
Le coût  de revient d'un traitement antivirale pour 5 jours et avec une boite de 10 comprimés varie de 75 - 120$.
Le paquet de Relenza pour inhalation et comportant 2 x 20 doses revient à  155 $.
Le coût de l'oseltamivir générique en Inde est de 10 $ pour un paquet ou 1 $ par comprimé.
L'expiration du brevet de fabrication du relenza arrive à terme en 2013 et celle du Tamiflu en 2016.
Le coût du traitement antiviral est 5 - 10 fois plus élevé que celui d'une dose de vaccin , qui offre une protection plus longue.
Tamiflu peut être pris par voie orale sous la forme d'une tablette et a donc un avantage sur le Relenza.
Des allergies et des réactions cutanées rares, des nausées et des vomissements et des cas de résistance aux médicaments sont signalés.

La liaison des médicaments antiviraux par le virus H1N1 a été décrite.
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Figure:   
Potentiel électrostatique de surface des virus : H1N1 (H1), le virus H5N1 (H5) et A/H1N1 (SW) dans la drogue simulations reliés et non reliés.
Montré en A) est une vue stéréoscopique de surface, colorée par le potentiel électrostatique, de la neuraminidase H5N1 de la grippe aviaire avec Tamiflu liée à la poche de liaison SA.   
La région de la poche de liaison où se fixe le médicament a un potentiel très négatif (en rouge), tandis que l'ouverture de la poche est entouré d'anneaux potentiel très positif (couleur bleue).
Une exception est un chemin menant à charge négative dans la poche de liaison en B, les positions de 274 résidus, 294, et 347 sont mappés sur la surface des protéines.
Une voie accusés (montré par la flèche verte dans les vues rapprochées en C) a été observée à être conservés dans l'ensemble des neuf simulations pour les trois protéines avec ou sans médicament lié.
Le chef de la flèche verte correspond à l'emplacement du résidu 294 (également montré en B), dont la mutation est une source de résistance au Tamiflu.

 

Tamiflu / Oseltamivir (Roche)


Tamiflu, constitue actuellement 70% de la réserve Européenne des antiviraux.
Les ventes de Tamiflu, depuis l'année 2004 sont présentées au tableau 1, figure 1 et ce d'après les rapports annuels  de ventes présentés par Roche.
Les prévisions de ventes pour l'année 2009 sont de 3 milliards de dollars et plus.
Pour les 9 premiers mois de  l'année en cours, les ventes ont atteint 2 milliard de dollars (source Roche) [38] [39].


Tableau 1

Tamiflu ventes global 2004 -2009 en millions de dollars


Année
 Ventes
en millions de dollars
2004
 266
2005
 1300
2006
 2100
2007
 1700
2008
 564
Estimation pour 2009
 3100



 
Roche a déjà fourni 270 millions de paquets (2700 millions de comprimés) à 95 gouvernements pour le stockage et à fait un  don de 11 millions de paquets  à l'OMS.
Roche à accordé des licences de fabrication à 2 pays : l'inde, la Chine et un transfert de technologie de fabrication à l'Afrique du Sud.
Roche a mis en place un réseau de production du Tamiflu impliquant 19 partenaires dans 10 pays afin de produire  400 millions de paquets (4 milliards de comprimés).

Il est probable que la pleine capacité de production sera atteinte cette année.
Roche a signé des contrats de services avec plusieurs gouvernements afin de retraiter et de renouveler les stocks et étendre les données d'expiration.

Roche est cependant critiqué pour son refus d'accorder une licence pour la fabrication du tamiflu sous une forme générique.
Les gouvernements ont cependant informé Roche qu'ils vont ignorer son brevet et fabriqueront le tamiflu si la nécessité se ferait sentir (autorisation par les ADPIC, en cas d'urgence) [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49].
La société indienne Hetero a vendu 19 millions de comprimés sous une forme générique de l'Oseltamivir aux autorités indiennes et va  augmenter sa production à 200 millions de comprimés par mois.
Les stocks des antiviraux réservés pour la couverture des population de certains pays sont représentés au tableau 2.



 

Tamiflu Sales & Forecast $ million

 



Tableau 2. 

Pandémique H1N1 antiviraux 2009 des stocks de certains pays

 
Pays : Couverture des populations
par % du traitement de stocks
Royaume-Uni 82
France 50
Japon, Australie 45
USA, Belgique, Pays-Bas 30
Espagne, Canada 25
Allemagne, Suède 20
Malaisie, Corée du Sud 10
Italie 8
Pologne, Brésil 5

Données provenant de la présentation Roche au sujet du Tamiflu.
La répartition exacte du stock national entre le Tamiflu et le Relenza figure dans le rapport 70/3 tel que recommandée par l'EMEA.



 

Relenza / zanamivir (Glaxo Smith Kline)


Relenza a été le premier antiviral approuvé sur le marché pour le traitement de la grippe A.
Son mode d'administration par inhalation, a vu une réticence des prescripteurs et des patients eux-mêmes et a été dépassé par les ventes de Tamiflu qui est lui  présenté sous forme de comprimés.
La part du Relenza sur le marché de l'influenza ne représenté que 1% et ce avant la survenue de la grippe aviaire.
Relenza était considéré comme un échec commerciale vue le prix de revient de son développement et de sa commercialisation.

Tableau 3 :

 Ventes Relenza 2005-2009 en millions de dollars


Année
 Ventes en millions
de dollars
2004
 182
2005
 554
2006
 105
2009 Estimation
 1500



Les ventes de Relenza ont été récemment relancées en raison de l'apparition de résistances des virus de l'influenza A au Tamiflu et il est aujourd'hui l'antiviral essentiel dans les stocks de différents pays pour la lutte contre la pandémie.
L'EMEA, conseillé aux gouvernement de constituer des stocks des deux antiviraux pour lutter contre la pandémie du virus H1N1.
Les ventes de Relenza  aux premiers neuf mois de l'année 2009 ont rapporté 715 millions de dollars.
1.2 milliard de dollar sur les ventes du Relenza est prévu d'ici la fin de l'année 2009.
Les ventes de Relenza depuis 2005 sont présentés au tableau 3 et figure 2 [49] [50].
Les analystes de Wall Street ont prévu une augmentation des ventes de plus de 1,5 milliards d'euros pour Glaxo en raison de la forte demande pour la grippe pandémique [51].


Global Relenza Sales $ millions



L'utilisation accrue s'est traduite dans les rapports de la pharmacorésistance et le Relenza [52] [53] [54]. Toutefois l'émergence de résistance virale a été sporadique et il n'existe aucune indication de la résistance accrue dans des pays comme le Royaume-Uni où les antiviraux ont été largement utilisés.

Image de Relenza Pack avec l'inhalateur CDC



Peramivir (BIOCRYST, Shionogi)

Les essais cliniques controlés de phase III du Peramivir en double aveugle,  n'ont pas réussis à démontrer une  efficacité supérieur face au placebo ni avec la forme orale, ni avec la forme injectable.
Le CDC n'a pas inclue le Peramivir dans la liste de réserve des antiviraux et ce malgré l'acharnement de la société de production)
Même en cas d'une urgence, un médicament quelqu'il soit, doit démontrer sont innocuité et son éfficacité lors des études cliniques en double aveugle, ce que Peramivir n'a pas réussi à démontrer
 
La liaison de peramivir et Tamiflu au virus de la grippe a été décrite et Permivir sortait mieux en comparaison avec le Relenza
Par Hung T. Nguyen, Le Ly et N. Truong Thanh

Nguyen, Hung T., Le, Ly; Truong, Thanh N. Top-hits pour A/H1N1 Identifié par Virtual Screening Utilisation Ensemble basé Docking. Version 3. PLoS Currents: Influenza. 2009 Sep 3 [révisé 2009 Sep 7]: RRN1030.
 
 

Discussion

 
La déclaration par  l'OMS de la grippe porcine comme une pandémie a accru la demande pour le Tamiflu et le Relenza.
Les ventes de Tamiflu pour  cette année sont  estimées à plus de 2,2 milliards de dollars et pour Relanza aux alentours de 1,1 milliard de dollars.
Roche fait état d'une multiplication par dix des ventes de Tamiflu au premier semestre de l'année 2009.
Le marché mondial des antiviraux  est estimé à plus de 3,3 milliards de dollars pour 2009.
Roche et Glaxo Smith Kline pour leur antiviraux Tamiflu et de Relenza, sont les principaux bénéficiaires.
 

L'actuelle pandémie de grippe mai 2009, enfin, permettre Glaxo Smith Kline en vue de recouvrer ses coûts de R & D en apportant Relenza sur le marché. Roche même, les investissements dans les capacités de production a augmenté pendant l'épidémie de grippe aviaire mai payante.Les chances de bénéfices exceptionnels pour l'industrie pendant une pandémie de grippe sont faibles car les prix sont fixés par les gouvernements à des tarifs très réduits, ce qui laisse un léger bénéfice pour l'industrie.
 
Lors de l'éclosion influnza aviaire en Asie, le Tamiflu a été utilisé dans les groupes à haut risque comme les enfants et les femmes enceintes.
Plusieurs études et rapports de cas ainsi que des critiques rétrospectives dans des revues biomédicales ont porté sur les avantages et les risques [22] [23] [25] [26] [29] [30] [35] [36] [44] [45] [ 46] [47].
 
L'émergence de la pharmacorésistance au Tamiflu a été une préoccupation, mais les planificateurs des politiques publiques ont la possibilité d'utiliser l'autre médicament, le Relenza. Les rapports de la résistance aux médicaments et à peramivir Relenza doit être pris très au sérieux. Émergence de multirésistance dans le virus de la grippe fera grimper le coût du traitement. Les progrès dans la compréhension de la liaison des inhibiteurs de la neuraminidase du virus de la grippe et le mécanisme de sa réplication ont révélé un certain nombre de cibles potentielles et a identifié plusieurs nouvelles pistes [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67].
 
 
Il est urgent de développer et de tester l'injection intraveineuse pour traiter les patients hospitalisés. Dosages plus élevés sont nécessaires pour traiter une charge virale élevée et les patients obèses [67] [68] [69].
 

Accusé de réception

Nous remercions M. Jean-Antoine de Mandato (PDP, Genève) pour son soutien administratif (fournitures et bureau)

 

Intérêts concurrents

L'auteur travaille dans l'industrie pharmaceutique et la biotechnologie.
L'auteur et ses co-auteurs, ne sont ni les représentants des marques et des sociétés mentionnés dans cet article et n'en tirent aucun bénéfice.


Information sur le financement

Cet n'est financé par aucune entreprise ni organisme.
Pour tout financement ou proposition de financement, ils seront les bienvenus.
 
 

Liens directs vers des sites Web


Industry Response to Influenza A (H1N1) Pandemic


Relenza CDC


 

Fact sheet for health care providers   [PDF 25.9KB] Apr 27, 2009

Fact Sheet for Patients and Parents  [PDF 25.3KB] Apr 27, 2009

Patient instructions for Diskhaler

Package insert  [PDF 222KB]
 


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1 commentaire:

  1. Lea Paige Matteo9 avril 2020 à 05:20

    Comment le service de financement léméridien m'a accordé un prêt !!!

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